免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)機(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)理
chanong
中國抗癌協(xié)會癌癥支持治療專家委員會、中國抗癌協(xié)會癌癥臨床化療專家委員會、中國免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)副作用診治專家共識（2022年版）[J]，中國腫瘤雜志， 2022, 44(9)):935-941.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220213-00098。
概括
神經(jīng)免疫相關(guān)不良事件（NAE）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的罕見并發(fā)癥，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等。在嚴(yán)重的情況下，可能會導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重?fù)p傷，需要治療。臨床治療醫(yī)生高度重視診療并合理規(guī)范。由于NAE的復(fù)雜性、多樣性以及部分非特異性臨床表現(xiàn)，NAE的診斷可能由其他疾病如腫瘤性、感染性、代謝性或醫(yī)源性（非免疫介導(dǎo)）引起，必須仔細(xì)區(qū)分來自神經(jīng)功能?*２⒎⒅�。中国抗癌协粛供症支撤N瘟譜椅被岷橢泄拱┬嵐┲⒘俅不譜椅被崽峁┝擻隢AE相關(guān)的重要信息，包括流行病學(xué)、病因、危險(xiǎn)因素、診斷一般原則、以及診斷的一般原則。我們討論了臨床問題。 NAE的治療、特定類型NAE的臨床表現(xiàn)、診斷和治療策略、NAE后ICI再激發(fā)治療原則等，組織專家對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、分析、討論，并結(jié)合現(xiàn)有臨床證據(jù)。中國臨床中心制定了NAE的預(yù)防、診斷、綜合治療和隨訪，中國專家對免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的神經(jīng)系統(tǒng)副作用的診治指導(dǎo)臨床中心共識（2022年版）成立了。 [關(guān)鍵詞] 惡性腫瘤， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑， 神經(jīng)系統(tǒng)副作用， 專家共識， 診斷， 治療
以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的惡性腫瘤免疫治療越來越多地應(yīng)用于腫瘤治療，但腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生都需要熟悉神經(jīng)免疫相關(guān)的不良事件（NAE的診斷和治療）。雖然NAE是ICIs的罕見并發(fā)癥，但與其他副作用相比，NAE會導(dǎo)致死亡率高、嚴(yán)重的功能損害和持續(xù)癥狀等諸多問題，導(dǎo)致臨床醫(yī)生診斷困難，必須高度重視并合理規(guī)范治療。 NAE 的診斷很困難，必須與腫瘤、感染、代謝和醫(yī)源性（非免疫介導(dǎo)的）并發(fā)癥等其他因素引起的神經(jīng)功能?*邢蓋幀Ｎ酥傅劑俅彩導(dǎo)�，中国抗癌协会肿刘VС腫椅被岷橢泄拱┬嶂琢雋俅不譜椅被嶠菹鐘械牧俅倉ぞ藎晟莆夜牧俅慘窖�，征求了箲|笞業(yè)囊餳�。广泛的绤泊，并将其与晤U親約旱鬧斷嘟岷�。为预坊@駝鋃嫌隝CI治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)副作用、綜合治療及隨訪等相關(guān)問題，制定本共識，定義如表所示。 1和表2。
一
概述
ICI是針對程序性細(xì)胞死亡-1（PD-1）、程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）、CTLA4、TIGIT、GITR，以及LAG3等相應(yīng)免疫檢查點(diǎn)分子的藥物。旨在ICI 對T 細(xì)胞功能的去抑制可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件(irAE)。隨著ICI適應(yīng)癥的增多和臨床應(yīng)用的日益廣泛，ICI治療誘發(fā)的NAE發(fā)生率逐漸增加。雖然發(fā)生率低于其他irAE，如皮膚、胃腸道和內(nèi)分泌AE，但NAE往往更為嚴(yán)重，并可發(fā)展為致命的并發(fā)癥，因此需要早期診斷和規(guī)范治療。雖然NAE的確切機(jī)制尚未闡明，但目前認(rèn)為其發(fā)生涉及多種因素，其機(jī)制大致如下：（1）腫瘤細(xì)胞識別并殺傷表達(dá)NAE的正常神經(jīng)系統(tǒng)組織的抗原。共同表達(dá)；導(dǎo)致自身抗體滴度增加；(3) 促炎細(xì)胞因子水平增加；(4) 補(bǔ)體系統(tǒng)激活導(dǎo)致炎癥；對免疫炎癥的影響；(5) 腸-腦相互作用軸. NAE分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用和周圍神經(jīng)系統(tǒng)副作用兩類，發(fā)生率分別為5.5%和0.5%。 CTLA4抗體單藥治療和PD-1/PD-L1抗體單藥治療的NAE發(fā)生率分別為3%和6%，而雙免疫治療的NAE發(fā)生率約為12%。 NAE 分級基于通用不良事件評估標(biāo)準(zhǔn)5.0 版，接受CTLA4 抗體單藥治療的患者中嚴(yán)重NAE（3 級或以上）的發(fā)生率為2.2%，接受CTLA4 抗體單藥治療的患者為2.2%；接受治療的患者為2.2%患者。單藥治療：1.0%的患者接受PD-1和CTLA-4抗體聯(lián)合治療，2.8%的患者接受PD-1和CTLA-4抗體聯(lián)合治療。不同的腫瘤類型和ICI 藥物可能會出現(xiàn)不同類型的NAE，例如，接受ICI 治療的黑色素瘤患者的NAE 發(fā)生率高于其他腫瘤類型。服藥后，NAE 發(fā)生的時(shí)間可能從幾天到幾個(gè)月不等（最常見的是3 到4 個(gè)月），并且同一患者可能同時(shí)發(fā)生不同類型的NAE。與接受CTLA-4 抗體治療的患者相比，接受PD-1/PD-L1 抗體治療的患者重癥肌無力(MG)、非感染性腦炎和脊髓炎的發(fā)生率較高。與CTLA-4 抗體單藥治療和ICI 聯(lián)合治療相比，接受PD-1/PD-L1 抗體治療的患者中，吉蘭-巴利綜合征(GBS) 和非感染性腦膜炎更常見。一項(xiàng)回顧性藥物警戒研究報(bào)告顯示，與未接受ICI治療的患者相比，惡性腫瘤患者發(fā)生MG的風(fēng)險(xiǎn)比為26.06（95% CI：23.0029.52），肌炎和GBS的風(fēng)險(xiǎn)比較低，為26.06。 （95% CI：23.00~29.52），風(fēng)險(xiǎn)比分別為16.84（95% CI：15.33~18.51）和7.86（95% CI：6.34~9.73）。 NAE的危險(xiǎn)因素包括既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其合并癥、高腫瘤負(fù)荷、既往或同時(shí)接受其他抗腫瘤療法、ICI治療前基線血小板計(jì)數(shù)低、C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、細(xì)胞因子等炎癥標(biāo)志物升高。 ICI引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的風(fēng)險(xiǎn)與治療前腦部磁共振成像（MRI）異常（包括腦白質(zhì)改變和小血管病變）、腦脊液成分變化（腦脊液增多）有關(guān)。蛋白和細(xì)胞因子水平）、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物（膠質(zhì)纖維酸性蛋白和S100b）增加等。
二
診斷NAE 的一般原則
NAE的診斷比較困難，但一般診斷流程如圖1所示。 （1）需明確是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是否合并顱神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變，是否有肌炎或肌無力，是否有機(jī)會性感染或代謝性疾病，需完善鑒別診斷，包括排除疾病。副腫瘤綜合征的癥狀和腫瘤進(jìn)展。請仔細(xì)記錄您過去的治療情況。檢查包括一般體格檢查和詳細(xì)的神經(jīng)體格檢查，包括評估感覺和運(yùn)動缺陷的類型和分布、面部和自主神經(jīng)功能?*約安±矸瓷淶募觳欏?（2）腦/脊髓MRI、神經(jīng)傳導(dǎo)試驗(yàn)、腦脊液分析、肌電圖、肌肉/神經(jīng)活檢、血清免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)（乙酰膽堿受體抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體、抗中性粒細(xì)胞試驗(yàn)包括血漿抗體、抗核抗體、等）、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、肌酸磷酸激酶，以排除其他疾病或可能的原因。疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)ICI誘發(fā)的NAE患者應(yīng)排除腫瘤腦轉(zhuǎn)移，并應(yīng)進(jìn)行腦脊液感染（重點(diǎn)排除細(xì)菌和病毒感染）和細(xì)胞病理學(xué)檢查。推薦。建議對因ICI 疑似周圍神經(jīng)系統(tǒng)NAE 的患者進(jìn)行肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)研究和腦脊液分析。此外，肌肉MRI 適用于GBS 樣疾病或肌炎患者，疑似肌炎患者應(yīng)進(jìn)行肌肉活檢。 (3)應(yīng)關(guān)注可能與NAE并存的其他irAE，一旦確診，應(yīng)盡快給予糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療。
三
NAE 治療的一般原則
NAE的治療原則是防止癥狀惡化，避免不可逆的神經(jīng)損傷。大約30% 的NAE 患者留下殘余神經(jīng)損傷。發(fā)生ICI 相關(guān)1-2 級NAE 的腫瘤患者比未發(fā)生NAE 的患者具有更好的無進(jìn)展生存期和總生存期。對于發(fā)生1級NAE的患者，建議定期隨訪和自我監(jiān)測；對于發(fā)生2級NAE的患者，應(yīng)盡快停止ICI治療并作為一線治療。被管理。發(fā)生3級或以上NAE的患者應(yīng)永久停止ICI治療，而當(dāng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素作為一線治療時(shí)，早期干預(yù)對改善NAE的預(yù)后大有幫助，這一點(diǎn)很重要。如果糖皮質(zhì)激素治療后NAE 減少，則逐漸減少劑量，直至2 個(gè)月后停用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素使用過程中，必須積極預(yù)防和控制糖皮質(zhì)激素引起的醫(yī)源性損傷。對于糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳的患者，可考慮其他免疫抑制治療，如丙種球蛋白[0.4 g/(kg·天)至少5天]、血漿置換，并需要抗腫瘤壞死因子抗體（例如Infu）。 （利昔單抗）、嗎替麥考酚酯、硼替佐米、他克莫司、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、白細(xì)胞介素17抑制劑、利妥昔單抗等。
四
不同類型NAE的臨床表現(xiàn)及診治策略
ICI介導(dǎo)的NAE出現(xiàn)早、進(jìn)展快，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。必須保持高度警惕。只有早期診斷、早期治療才能降低NAE的發(fā)病率和死亡率。嚴(yán)重的NAE 病例（3 級或以上）與高死亡率相關(guān)。 NAE 的常見癥狀包括頭痛、腦炎、神經(jīng)病、肌炎和重癥肌無力。它還可能表現(xiàn)為非特異性全身癥狀，例如虛弱和疲勞。 1. ICI引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)副作用：大多數(shù)NAE影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)根、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉。針對不同類型和程度的周圍神經(jīng)系統(tǒng)副作用的推薦診斷和治療如下：詳細(xì)信息如表3所示。已報(bào)道的其他罕見的周圍神經(jīng)系統(tǒng)副作用包括運(yùn)動神經(jīng)根病、血管炎性神經(jīng)病和急性顱神經(jīng)麻痹。運(yùn)動性多發(fā)性神經(jīng)根病表現(xiàn)為不對稱的肢體無力，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)惡化，肌電圖上復(fù)合肌肉動作電位振幅降低，MRI上腹側(cè)腰骶根對比增強(qiáng)。血管炎性神經(jīng)病表現(xiàn)為對稱或不對稱的感覺喪失和下肢肌肉無力。腦脊液測試顯示有核細(xì)胞和蛋白質(zhì)水平增加。周圍神經(jīng)活檢也可能發(fā)現(xiàn)壞死性血管炎。急性顱神經(jīng)麻痹常累及視神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)等，MRI掃描顯示視神經(jīng)造影增強(qiáng)。皮質(zhì)類固醇治療可以改善大多數(shù)患者的癥狀。 2.ICIs引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：ICIs引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)比較少見，但一旦發(fā)生，應(yīng)及時(shí)診斷，避免發(fā)展為嚴(yán)重疾病，并進(jìn)行治療。不同類型和級別的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（如垂體炎）的診斷和治療建議見表4。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的其他臨床表現(xiàn)包括多發(fā)性硬化癥，這是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為大腦和脊髓脫髓鞘病變，可能累及視神經(jīng)。盡管血管炎很少見，但I(xiàn)CI治療后出現(xiàn)新的血管炎如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、巨細(xì)胞動脈炎和孤立性視網(wǎng)膜血管炎已有報(bào)道。
五
預(yù)防NAE
適當(dāng)?shù)幕颊呓逃荖AE預(yù)防的重要組成部分，包括讓患者有足夠的知識和了解疾病診斷、ICI治療方案、治療機(jī)制、副作用，并確�；颊邲]有既往病史（肺病、心臟病病史等）。您必須愿意提供詳細(xì)的病史（例如）。教育患者了解ICI 治療潛在神經(jīng)系統(tǒng)副作用的臨床特征，包括常見癥狀和發(fā)生時(shí)間（例如自身免疫性疾病、神經(jīng)、肌肉骨骼等病史）。如果您出現(xiàn)相關(guān)癥狀，您應(yīng)該：及時(shí)向?qū)I(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)報(bào)告。
六
NAE 患者ICI 再挑戰(zhàn)治療的一般原則
在重新讓NAE 患者接受ICI 治療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，并與患者進(jìn)行徹底討論�；颊弑仨毥o予知情同意。如果再次使用ICI 后再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用，應(yīng)停止ICI 治療。必須永久停止。某些NAE 具有不同類型的神經(jīng)副作用，因此重新挑戰(zhàn)治療的原則也不同。例如，MG：2 至4 級NAE 需要永久停止ICI 治療。對于GBS 患者：2-4 級NAE 需要永久停止ICI 治療。 GBS分級；對于1-2級周圍神經(jīng)病變患者：如果癥狀改善至G1級，可再次使用ICI；對于無菌性腦膜炎患者：1-2級為分級，緩解至0級后考慮使用ICI；腦炎：等級2-4 腦炎橫貫性脊髓炎：任何級別的ICI 治療均應(yīng)永久停止。
建議1 NAE 涵蓋中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中通常致命的免疫學(xué)不良事件，例如MG、GBS、中樞和周圍神經(jīng)病、無菌性腦膜炎、腦炎和橫貫性脊髓炎。還有MG。 （證據(jù)級別：級，推薦級別：強(qiáng)烈推薦）
建議2 在接受ICI治療前，應(yīng)告知患者NAE的風(fēng)險(xiǎn)并接受相關(guān)教育，及時(shí)報(bào)告NAE癥狀。臨床醫(yī)生必須保持對NAE 的適當(dāng)識別和早期預(yù)警能力。這是NAE預(yù)防的重點(diǎn)和關(guān)鍵。 （證據(jù)級別：級，推薦級別：強(qiáng)烈推薦）
建議3 由于NAE的復(fù)雜性、多樣性以及多種非特異性臨床表現(xiàn)，其診斷需要仔細(xì)鑒別診斷。如果ICI 治療期間出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮NAE 的可能性，并首先完成排除診斷。鑒別診斷應(yīng)優(yōu)先排除與血管病變相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、副作用、代謝紊亂、癲癇、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等�；蚰[瘤進(jìn)展。請稍等。 NAE的及時(shí)診斷和及時(shí)治療非常重要，包括神經(jīng)科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)在NAE的規(guī)范診斷和治療中發(fā)揮著重要作用，防止出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥，并努力實(shí)現(xiàn)早期診斷和治療，避免嚴(yán)重的后果。死亡的開始。 不良事件。 （證據(jù)級別：級，推薦級別：強(qiáng)烈推薦）
推薦4 NAE的一線治療包括糖皮質(zhì)激素和ICI混懸液（根據(jù)NAE的不同類型和級別） 對于嚴(yán)重NAE靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素并永久停用ICIs。對于對激素沒有反應(yīng)的患者，可以考慮其他免疫抑制治療，例如血漿置換、免疫球蛋白和其他免疫抑制劑。 （證據(jù)級別：級，推薦級別：強(qiáng)烈推薦）
建議5：重新挑戰(zhàn)在NAE 患者中使用ICI 需要仔細(xì)考慮治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，并與患者進(jìn)行徹底討論以獲得知情同意。重新挑戰(zhàn)的原則根據(jù)NAE 的類型和級別而有所不同。如果再次接受ICI 治療后再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，則應(yīng)永久停止ICI 治療。 （證據(jù)級別：級，推薦級別：弱推薦）
參考文獻(xiàn)省略。
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專家組組長
巴一（天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科）
馮繼峰（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
石元凱（國家癌癥中心、國家癌癥臨床研究中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）
秘書團(tuán)隊(duì)
鄧婷（天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科）
劉靜（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科）
邱紅（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科）
王志強(qiáng)（中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
共識專家組成員（按姓氏拼音字母排序）
巴一（天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科）
馮繼峰（江蘇省腫瘤醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
陳穎（吉林省腫瘤醫(yī)院一科）
鄧艷紅（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
蔣文琪（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
劉寶瑞（南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院腫瘤中心）
牛作興（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、山東省腫瘤醫(yī)院消化二病區(qū)）
邱萌（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤科）
童中生（天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤科）
石元凱（國家癌癥中心、國家癌癥臨床研究中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）
沉波（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
王鳳華（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
王華慶（天津市人民醫(yī)院腫瘤科）
吳琳（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)科、湖南省腫瘤醫(yī)院）
夏舒（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科）
熊建平（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心）
姚慶華（中國科學(xué)院綜合研究所、中國科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）
劉偉（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院支持治療科）
袁瑩（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
袁祥林（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科）
張軍（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科）
張曉天（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科）
張艷橋（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
張莉（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）
張震（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療科）
作家
張軍（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科）
李曉（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科）
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