由于免疫檢查點抑制劑（ICIs）廣泛用于治療各種惡性腫瘤，ICI相關的肝損傷值得臨床醫(yī)生密切關注。 2023年第十六屆北京傳染病與肝病論壇上，北京大學第一醫(yī)院侯鳳琴教授作《免疫檢查點抑制劑（ICI）引起的肝損傷》學術講座，并分享了講座的有趣內(nèi)容癌癥在線特別編譯。將您的文檔發(fā)送給您的讀者。一、ICI概述及肝損傷的發(fā)生發(fā)展T細胞免疫主要涉及抗原呈遞細胞（APC）、TCR和T細胞免疫三聯(lián)體。正常情況下，CD8+ T 細胞的激活需要在TCR 與MHC 呈遞肽結(jié)合之前存在第二個共刺激信號。 CD28 是最重要的共刺激信號，與APC 上的B7-1 結(jié)合。共刺激過程受到APC 和T 細胞上的“激動劑”分子和抑制信號的嚴格控制，這些分子通常統(tǒng)稱為“免疫檢查點”分子。主要涉及兩個重要的免疫檢查點分子。 （1）CTLA 4：正常情況下，CTLA-4（CD152）-CD86（B7-2）在抗原呈遞后的T細胞激活階段結(jié)合，抑制T細胞過度激活，并起到“剎車”的作用。抗CTLA-4單克隆抗體可以促進T細胞活化，提高抗腫瘤療效。 （2）PD-1/PD-L1：正常生理條件下，PD-1/PD-L1組合促進效應T細胞耗竭以及效應T細胞向Treg細胞的轉(zhuǎn)化。抗PD-1和抗PD-L1單克隆抗體可以增加T細胞效應階段T細胞的數(shù)量和活性。因此，ICIs是一把雙刃劍，優(yōu)點是可以有效防止腫瘤免疫逃逸，但缺點是可能破壞機體的免疫耐受狀態(tài)。免疫檢查點的存在是機體的保護機制，對于維持免疫耐受和預防自身免疫非常重要。這種免疫耐受保護機制的破壞會導致全身多個系統(tǒng)的免疫損傷。雖然ICI相關肝損傷的發(fā)生率不是很高，但最早市售的抗CTLA 4單克隆抗體ipilimumab（3 mg/kg）的肝損傷發(fā)生率約為3.8%，且呈劑量依賴性。增加至10 mg/kg后，肝損傷發(fā)生率約為3.8%；肝損傷發(fā)生率24.4%；各1%；抗CTLA4與PD-1單克隆抗體聯(lián)合后，肝損傷發(fā)生率顯著增加至33%，且與劑量密切相關。抗PD-L1單克隆抗體avelumab、atezolizumab和durvalumab的肝損傷發(fā)生率較低，大約在1%以內(nèi)。在肝癌治療中，單用阿特珠單抗的肝損害發(fā)生率為17.4%，3級以上肝損害的發(fā)生率為5.4%，與貝伐珠單抗聯(lián)用時，兩者的發(fā)生率分別為33.4%和10.6% .就成了。 %；同時聯(lián)合抗PD-1和TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療時，兩者的有效率分別為27%和13%�？傮w來看，肝損傷發(fā)生的順序是抗PD-1單克隆抗體<抗PD-L1單克隆抗體<抗CTLA 4單克隆抗體。 ICI 最致命的并發(fā)癥是心肌炎。 ICI相關肝損傷的危險因素主要包括ICI類型和劑量、是否存在伴隨治療、潛在肝病、潛在自身免疫性疾病和腫瘤類型。代謝相關脂肪肝患者也被發(fā)現(xiàn)ICI 相關肝損傷的幾率增加，這是一個獨立的危險因素。 2. ICI 肝損傷的機制ICI 相關免疫損傷（irAE）的主要機制是基于自我耐受和T 細胞介導的免疫系統(tǒng)變化，但具體機制尚不清楚，主要包括四個方面。 (1) 活化的T細胞攻擊正常組織�？乖�表位擴散是引起irAE 的機制之一。從最初的靶向表位特異性反應到針對其他蛋白質(zhì)和自身抗原的不加區(qū)別的免疫反應。腫瘤細胞裂解釋放大量蛋白質(zhì)和宿主抗原（可能是新抗原）。

先前的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和組織中存在類似的T 細胞浸潤，并且它們之間的T 細胞抗原重疊，進一步支持這種脫靶效應導致易感患者出現(xiàn)irAE。 (2)促炎細胞因子增加：促炎細胞因子增加，ICI影響輔助T細胞群的組成，包括Th1、Tp、Th17和濾泡輔助T細胞。 Th1和Th17細胞的激活會分泌促炎細胞因子，如IL-12、IL-17、IFN-和TNF，抗CTLA-4可誘導Th1細胞增殖并分泌促炎細胞因子。 （IL-2；IFN-、TNF 產(chǎn)生水平）進一步激活CTL 和先天免疫細胞，例如巨噬細胞和NK 細胞。 (3)自身抗體增加：抗原增加主要是由于腫瘤釋放的抗原增加，自身抗原與腫瘤釋放的抗原相似，可以導致自身抗體增加，Tp細胞的激活可以幫助B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。 (4)補體介導的炎癥反應增強。 3. ICI肝損傷的臨床癥狀和診斷ICI肝損傷的潛伏期各不相同，早至治療結(jié)束后8天，晚至治療結(jié)束后數(shù)月，臨床類型因肝細胞類型而異。膽汁淤積型和混合型；臨床癥狀可能無癥狀或包括不適、厭食和黃尿。目前，根據(jù)不良事件通用術語標準（CTCAE），肝臟免疫相關不良事件的嚴重程度分為四個級別。

ICI肝損傷的診斷主要是排除性診斷，應排除其他常見肝損傷因素后再做出診斷。 4. ICI肝損傷的治療CSCO肝損傷治療指南的原則如下： G1：無癥狀（AST/ALTULN3倍ULN和/或總膽紅素>ULN1.5倍）。 · 繼續(xù)密切監(jiān)測ICI 并考慮其他原因。 · 考慮每周監(jiān)控一次或兩次測試指標。 · 通過支持性護理來管理癥狀。 G2：無癥狀（3x ULN 1:80，并且有潛在的自身免疫性疾病病史。復發(fā)性肝損傷患者的腫瘤治療效果優(yōu)于未復發(fā)性肝損傷患者。糖皮質(zhì)激素治療對于膽管損傷患者往往無效，而且雖然大多數(shù)患者膽汁酶可以不同程度降低，但很難降低到正常水平。據(jù)報道，該患者18個月后仍未恢復正常，需要接受熊去氧膽酸治療。

向上滾動1. Martins F、Sofiya L、Sykiotis GP、Lmine F、Maillard M、Fraga M、Shabafrouz K、Ribi C、Cairoli A、Guex-Crosier Y、Kuntzer T、Michielin O、Peters S、Coukos G.Spertini F, Thompson JA, Obeid M. 免疫檢查點抑制劑：流行病學、管理和監(jiān)測的不良影響. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580.2. Remash D, Prince DS, McKenzie C, Strasser SI, Kao S , Liu K. 免疫檢查點抑制劑相關肝毒性： 綜述. World J Gastroenterol. 2021 年8 月28 日；27(32):5376-5391.3. Delire B, De Martin E, Meunier L, Larrey D, Horsmans Y 免疫治療和基因治療： 免疫療法的新挑戰(zhàn)藥物性肝損傷的診斷和治療. Front Pharmacol. 2022 Jan 19;12:786174.4. Sawada K, Hayashi H, Nakajima S, Hasebe T, Fujitani M, Okumura T. 非酒精性脂肪肝病是潛在的危險因素免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun;35(6):1042-1048. 簡介

侯鳳琴教授，副教授，碩士課程講師專業(yè)領域：各類肝病及發(fā)熱的診治國家自然科學基金綜合項目資助者國家“十二五”重大專項子項目資助者北京中華醫(yī)學會感染病分會細菌學組委員、肝病分會藥理肝病學組及乙型肝炎學組委員、北京醫(yī)學會內(nèi)科學分會委員、北京醫(yī)學會委員、北京市傳染病�？品謺�專科主任醫(yī)學會、中國毒理學會臨床毒理學專業(yè)委員會委員《中華傳染病雜志》 通訊編委會《藥物不良反應雜志》 通訊編委會

資料來源：肝癌在線