洛匹那韋/利托那韋：HIV 二線治療藥物，用于新冠肺炎治療的臨床試驗及注意事項
wujiai
它通常用作人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的二線治療。
本著“老藥新用”的原則，我國也開展了該藥治療新冠肺炎的臨床試驗。2月2日，國家藥監(jiān)局受理了四川省人民醫(yī)院急救醫(yī)學與災(zāi)難醫(yī)學研究所提交的臨床試驗申請。洛匹那韋/利托那韋對2019-nCoV感染患者的療效尚需進一步研究證實。
不良反應(yīng)及注意事項
常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐和肝損傷，可導(dǎo)致總膽固醇和甘油三酯濃度顯著升高。
服用該藥的患者在使用西地那非、他達拉非和伐地拉非等處方藥時應(yīng)極其謹慎，因為同時使用可能會增加體內(nèi)洛匹那韋/利托那韋的藥物濃度并引起與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。
《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》強調(diào)：重視洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)，注意與其他藥物的相互作用。
國家新型冠狀病毒感染的肺炎醫(yī)療救治專家組成員、上海市醫(yī)療救治專家組成員、復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院感染科主任胡必杰教授也在中期總結(jié)中指出：早期使用的抗艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋片，有的患者出現(xiàn)了腹瀉等副作用，中期總結(jié)顯示，其臨床抗病毒效果不明顯，不再推薦使用。
禁忌癥
對該藥任何成分過敏的患者禁用；該藥不應(yīng)與高度依賴CYP3A清除的藥物聯(lián)合使用，這些藥物可能會增加其血藥濃度并導(dǎo)致嚴重和/或致命事件。例如：
3. 達蘆那韋
達蘆那韋（最初在美國開發(fā)，2006年獲FDA批準用于治療HIV）是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，可選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多聚蛋白的裂解，從而抑制成熟的感染性病毒顆粒的形成。達蘆那韋的活性比第一代蛋白酶抑制劑如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋更強。
達蘆那韋分子結(jié)構(gòu)
臨床應(yīng)用
主要用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，也用于3歲以上兒童HIV-1感染。臨床推薦劑量為每次600mg，每日2次，小兒劑量與體重相關(guān)。
2月4日，李蘭娟院士透露，達蘆那韋可作為治療新冠肺炎的臨床候選藥物。
不良反應(yīng)及注意事項
常見不良反應(yīng)有皮疹、高甘油三酯血癥、血清膽固醇升高、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、頭痛等，兒童不良反應(yīng)發(fā)生率一般高于成人；嚴重不良反應(yīng)包括急性全身發(fā)疹性膿皰病、-綜合征（不足2%）、糖尿病、急性胰腺炎、肝炎等。
禁忌癥
在兒童中的安全性和有效性尚未得到驗證；肝功能損害及磺胺類過敏患者慎用；老年患者慎用；對達蘆那韋或其任何成分過敏患者禁用。達蘆那韋為抑制劑，不宜與高度依賴清除的藥物同時服用；不能與阿夫唑嗪、秋水仙堿、利福平、辛伐他汀等藥物同時使用；
將達蘆那韋與利托那韋和食物一起服用可能會導(dǎo)致療效降低。
4.氯喹
氯喹于1944年開始用于臨床，最初用于治療瘧疾，后來用途逐漸擴大。該藥喹啉環(huán)上帶負電荷的7位氯基團（紅色標記）與DNA鳥嘌呤上的2位氨基距離很近，使得氯喹能夠插入DNA雙螺旋之間，從而阻止DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄。目前，國內(nèi)有30多家企業(yè)生產(chǎn)該藥。
氯喹分子結(jié)構(gòu)
臨床應(yīng)用
臨床主要用于治療惡性瘧、間日瘧、四日瘧，用于瘧疾癥狀的抑制預(yù)防，也可用于治療腸外阿米巴病、結(jié)締組織病、光敏性疾病等。
《Cell》雜志上的研究論文顯示，瑞德西韋和氯喹在體外均能抑制新冠病毒（半數(shù)抑菌濃度如下圖所示），但這兩種藥物在新冠病毒體內(nèi)的療效仍需進一步研究證實。
瑞德西韋與氯喹體外抑制新冠病毒的半數(shù)抑制濃度
國家衛(wèi)健委已將磷酸氯喹列入第六版診療方案推薦用藥，推薦劑量為：成人一次500毫克，每日兩次，療程不超過10天。
不良反應(yīng)及注意事項
本品用于治療瘧疾時不良反應(yīng)較少；用于治療肺吸蟲病、華支睪吸蟲病及結(jié)締組織病時，劑量大、療程長，可能出現(xiàn)較嚴重的反應(yīng)，最常見的是眼毒性，角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒，停藥后消失。
該藥物可在組織中蓄積，長期使用可引起視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，產(chǎn)生黑斑，影響視力，往往是不可逆的。
其他不良反應(yīng)包括聽力喪失、心律失常、休克等，更多不良反應(yīng)請前往用藥助手App查看完整藥品描述。
禁忌癥
孕婦禁用；肝腎功能不全、心臟病、嚴重多形紅斑、牛皮癬及精神病患者慎用。
5.干擾素
干擾素是病毒和其他類型的干擾素誘導(dǎo)劑刺激人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（人體免疫系統(tǒng)）、巨噬細胞、淋巴細胞和體細胞后，人體細胞合成和分泌的一種糖蛋白。它能作用于細胞的干擾素受體，激活細胞表達多種抗病毒蛋白。具有廣譜抗病毒作用，對RNA和DNA病毒均有抑制作用。目前多采用基因工程大腸桿菌或基因工程假單胞菌經(jīng)發(fā)酵生產(chǎn)。
干擾素分為I型和II型，I型干擾素包括IFN-α、β、κ、λ等，目前臨床抗病毒治療主要應(yīng)用的是IFN-α；II型干擾素包括IFN-γ，主要由T淋巴細胞合成。
臨床應(yīng)用
干擾素一般用于治療惡性腫瘤及防治病毒性疾病，并能增強機體的免疫功能。
對中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）的體外研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α和IFN-β對冠狀病毒均有抑制作用，且IFN-β1b對MERS-CoV的抗病毒作用最好。
第六版診療方案推薦使用α-干擾素治療新冠肺炎，成人每次500萬單位或等效劑量，加入2毫升滅菌注射用水，霧化吸入，每日2次。
不良反應(yīng)及注意事項
用藥前需進行過敏測試。主要不良反應(yīng)為流感樣癥狀（畏寒、發(fā)熱及不適），常于用藥第一周出現(xiàn)，注射后48小時消失。少數(shù)患者可出現(xiàn)骨髓抑制，停藥后可恢復(fù)正常。其他不良反應(yīng)包括脫發(fā)、皮疹、血沉加快、嗜睡等。
禁忌癥
對該藥物任何成分有過敏史的患者禁用；有嚴重心臟病或有心臟病史、嚴重肝/腎或骨髓功能?*�、癫疱Q爸惺嗌窬低乘鷙�、父C綴喜⑼砥謔Тバ愿尾』蚋斡不頰囈謾?/p>
6.利巴韋林
利巴韋林，俗稱利巴韋林，是一種常見的合成核苷類抗病毒藥物，對多種DNA和RNA病毒有抑制作用，其作用機制尚不明確。
利巴韋林分子結(jié)構(gòu)
臨床應(yīng)用
美國FDA僅授權(quán)其與長效干擾素聯(lián)合使用，治療丙型肝炎、人類呼吸道?*《荊≧SV）及某些出血熱；并明確指出利巴韋林不適用于治療流感，但在中國，濫用利巴韋林治療各類病毒感染的現(xiàn)象十分普遍。
最新版診療方案中也提到了利巴韋林在新冠肺炎治療中的使用：建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合使用，成人500毫克/次，每日2至3次靜脈輸注，療程不超過10天。
不良反應(yīng)及注意事項
常見不良反應(yīng)有貧血、乏力，停藥后消失。較少見的不良反應(yīng)有乏力、頭痛、失眠、食欲不振、惡心、嘔吐等，還可引起紅細胞、白細胞及血紅蛋白的減少。
禁忌癥
嚴重貧血或肝功能異�；颊呱饔�。
需要注意的是，利巴韋林還有致畸副作用，50歲以下女性應(yīng)盡量避免使用利巴韋林，如需用藥，必須采取兩種以上可靠的避孕措施，如避孕套、口服避孕藥等，確保最后一次使用利巴韋林后6個月內(nèi)不發(fā)生妊娠。
未在中國上市的抗病毒藥物
1. 瑞德西韋
2011年7月22日，美國吉利德科學公司在國際專利中首次報道了該藥物。研究表明，該藥對丙肝病毒、登革病毒、甲型流感病毒、SARS均表現(xiàn)出一定的抗病毒活性，主要用于治療埃博拉病毒感染，其靶點是RNA合成酶，作用機制是抑制RNA病毒復(fù)制，是目前最有希望治療新冠肺炎的藥物。
瑞德西韋分子結(jié)構(gòu)
藥物安全性和藥代動力學特性
在I期臨床試驗中，單劑量靜脈遞增試驗（3mg至225mg）顯示，該藥所有不良反應(yīng)均為1級或2級（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高），未觀察到肝腎毒性；以150mg/d的劑量連續(xù)靜脈注射給藥14天，受試者耐受性良好，未觀察到3級或4級藥物不良反應(yīng)，表明該藥具有良好的安全性。凍干制劑藥代動力學性質(zhì)見下圖，藥物半衰期約為1小時。
研究進展
2020年1月31日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項關(guān)于美國首例新型冠狀病毒（2019-nCoV）確診病例的研究顯示，感染2019-nCoV的患者服用該藥物后癥狀明顯改善。
體外研究表明，瑞德西韋可在細胞水平抑制新冠病毒復(fù)制，有效濃度（EC50）為0.77μM，細胞毒濃度（CC50）>100μM，選擇性指數(shù)（SI）>129.87，在Vero E6細胞中的EC90為1.76μM。動物（恒河猴）研究[7]顯示新冠肺炎新聞，靜脈注射10mg/kg瑞德西韋后，血中有效濃度可達10μM。
2020年2月2日，國家藥品監(jiān)督管理局（CDE）藥品審評中心迅速受理了該藥用于治療新冠肺炎的Ⅲ期臨床試驗申請，并于2月3日開展了一項對270例新冠病毒感染患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗（試驗周期為一個半月）。截至2月4日，初步試驗數(shù)據(jù)顯示，患者服藥后17小時肺功能迅速恢復(fù)。
2. 法匹拉韋
法匹拉韋是一種廣譜抗病毒藥物，競爭性抑制RNA聚合酶，對H1N1、H5N1、H7N9以及金剛烷和奧司他韋耐藥株均有抑制作用。2014年3月，該藥在日本獲批上市；2020年2月16日，海正藥業(yè)發(fā)布公告稱，已獲得仿制藥法匹拉韋（）的“藥品注冊批件”和“藥物臨床試驗批件”。該臨床試驗批件為用于新冠肺炎研究的實驗性藥物。
法匹拉韋分子結(jié)構(gòu)
研究進展
臨床上一般用于治療成人新發(fā)或復(fù)發(fā)性流感。
2月15日，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上，科技部生物中心有關(guān)人員介紹，法匹拉韋是境外上市的治療流感藥物，目前正在深圳開展臨床試驗，入組患者70余例（含對照組），初步結(jié)果顯示療效顯著、不良反應(yīng)低。用藥后第3至4天，用藥組病毒核酸轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組。
中國臨床試驗注冊中心（CCR）官網(wǎng)顯示，截至2月17日，針對新冠肺炎的臨床研究項目共有151個，涉及法匹拉韋的研究已開展3項。